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Genética Médica e Genômica

Minha altura e minha genética

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Toda aula de biologia, algum professor teve que responder a seguinte pergunta: qual a influência da genética na altura do indivíduo? Acredita-se que em cerca de 80% da altura de uma pessoa esteja relacionada a sua genética. Entretanto, não se sabe exatamente como e quais genes estariam envolvidos na determinação da altura de uma pessoa.

A altura da pessoa é determinada por uma herança complexa, em que há influência do meio ambiente e a genética do indivíduo. É possível tentar prever a altura do indivíduo a partir da altura dos pais, o chamado canal de crescimento. Entretanto dizer exatamente qual a altura final de uma pessoa não é tão simples.

O calculo do canal de crescimento é realizado sempre que avaliamos crianças e adolescentes. Utiliza-se a somatória da altura do pai e da mãe em centímetros, se sexo masculino, soma-se a 13 cm; se menina diminui-se a 13 cm. Este valor divide-se por dois e entra com intervalo de mais ou menos 8,5 cm, este é o chamado canal de crescimento.

As combinações genéticas dos pais podem fazer com que, apesar de irmãos, ambos tenham altura completamente diferentes. Além da genética, existem outros mecanismos biológicos que influenciam a altura, como hormônios e o início da puberdade.

Além das questões genéticas e biológicas, a altura também é influenciada pela vida intrauterina. O estado nutricional da mãe durante a gravidez, assim como fumou e exposição de teratógenos. Crianças bem nutridas, ativas e saudáveis serão mais altas do que crianças com dieta pobre, com infecções recorrentes e assistência médica inadequada.

Questões socioeconômicas como renda, educação e ocupação também poderiam afetar indiretamente a altura. Assim como questões étnicas. Em geração, acesso a alimentos nutritivos, cuidados de saúde está mais relacionado a altura do indivíduo, bem como de seus filhos.

De qualquer forma, apenas utilizando as características de um casal, é possível prever qual seria o canal de crescimento, entretanto não é possível determinar exatamente a altura final de um futuro filho do casal, assim como não há testes genéticos específicos para estes fins.

Créditos da imagem: Autorização de modelo arquivada com a Shutterstock, Inc.

Célula organela citoplasma citoesqueleto núcleo mitocôndria retículo endoplasmático ribossomo lisossomo peroxissomo complexo de Golgi membrana plasmática

O que é uma célula?

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Quem já teve oportunidade de passar em consulta comigo, possivelmente ouviu a explicação sobre o que seria uma célula. Sempre falo que nosso corpo é formado por células, e a célula é como se fosse um tijolo, e nós somos grandes prédios.

A célula é a estrutura primordial de todos os seres vivos. O nosso corpo possui bilhões e bilhões de células. Cada uma tem funções únicas, como defesa (linfócitos), carregar oxigênio (hemácias), pensar (neurônios), movimentar (células musculares).

Dentro das células está guardado o nosso material genético e as organelas, como pequenos órgãos, semelhante a nós que temos o coração, pulmão, cérebro. As principais partes de uma célula:

Citoplasma

Dentro das células, o citoplasma é constituído por uma geleia denominada citosol, onde ficam o núcleo e todas as organelas.

Citoesqueleto

É o esqueleto da célula, formado por fibras que compõem a estrutura celular.

Retículo endoplasmático

É responsável pelo processamento das moléculas criadas pela célula, além de transportar estas moléculas.

Complexo de Golgi

É o empacotador das moléculas além de ser o responsável para transportar para fora da célula.

Lisossomos e peroxissomos

São responsáveis para reciclagem e digestão da célula. Por terem função muito especial, há doenças relacionadas a disfunção destas duas organelas.

Mitocôndria

Mitocôndria é a usina energética da célula e possui DNA próprio. Devido a sua importância, há muitas doenças genéticas relacionadas.

Núcleo

O núcleo da célula é onde fica o DNA, o DNA é compactado em cromossomos, e os genes são suas unidades de funcionais.

Membrana plasmática

A membrana plasmática é responsável pelo revestimento externo da célula, sua delimitação. É nela que ocorre a osmose e a passagem de moléculas e materiais para dentro da célula.

Ribossomos

São os leitores das receitas do material genético para criação de novas proteínas.

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Sequenciamento completo do exoma: mapeamento genético do indivíduo inteiro

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Existem diversos tipos de testes genéticos. O sequenciamento gênico inclui os painéis gênicos, o sequenciamento de gene único e por fim o sequenciamento completo do exoma e o sequenciamento completo do genoma.

Na prática clínica do médico geneticista, especialmente no estudo das doenças raras, após esgotada a investigação de alterações de cromossomos, e ainda sim não foi possível fechar o diagnóstico, pode ser solicitado o sequenciamento completo do exoma.

Este tipo de exame genético, seria o mais próximo do “mapeamento genético do indivíduo inteiro”, ou seja, é possível sequenciar absolutamente todos os genes. Quando se sequencia apenas a parte codificante, ou seja, aquela que tem as receitas das proteínas, região denominada éxons, temos o exoma do indivíduo.

Da mesma forma, acredita-se que a maioria das mutações gênicas causadoras de alguma doença ocorre em éxons, a técnica mais válida para prática clínica seria o sequenciamento completo do exoma.

O sequenciamento completo do exoma é realizado com a mesma técnica dos painéis gênicos, o sequenciamento de nova geração, ou NGS da sigla em inglês. Com o avanço das tecnologias, foi possível entregar um resultado mais preciso e em menos tempo ao menor custo. Infelizmente, a maioria dos diagnósticos realizados pelo sequenciamento do exoma não muda o tratamento do indivíduo, mas pode responder a grande dúvida de qual doença rara que a pessoa tem.

Apesar de muitas doenças de genética poderem ser identificadas com o sequenciamento completo do exoma, a maioria das informações obtidas por este teste ainda são possuem um significado, ou seja, ainda não sabemos exatamente o que querem dizer ou se tem alguma aplicabilidade clínica, as chamadas variantes de significado incerto (VUS). Além disso,  o sequenciamento completo do exoma possui riscos e limitações e é comum o aparecimento dos achados incidentais neste tipo de exame.

Infelizmente, na saúde suplementar este exame ainda não tem cobertura obrigatória pela ANS, segundo a RN nº428/2018 e infelizmente não irá entra no ROL da ANS de 2020. No SUS, a Conitec orientou a não incorporação da tecnologia, entretanto saiu uma portaria do ministério da saúde sobre a incorporação do sequenciamento completo do exoma no SUS para deficiência intelectual.

Na dúvida, sempre procure um médico geneticista antes da realização de quaisquer teste genético, bem como a realização do aconselhamento genético pré e pós teste.

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Variante de significado incerto (VUS) o que é?

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Nem todas as alterações genéticas são causadoras de doença genética. A grande maioria das mutações não tem impacto nenhum na saúde ou no desenvolvimento do indivíduos. Muitas mutações podem alterar a sequencia do DNA, mas nem todas alteram a função da proteína.

Frequentemente, as mutações genéticas que poderiam causar uma doença genética são reparadas por certas enzimas antes que o gene seja expresso e uma proteína alterada seja produzida. Cada célula vias de correção a fim de que enzimas reconhecem e reparam erros no DNA. O reparo do DNA é um processo importante na proteção do corpo contra doenças genéticas.

Uma mesma pessoa pode apresentar muitas alterações genéticas, mas nem todas afetam a saúde. Por isto, o diagnóstico de doenças genéticas pode não ser tão fácil. Existem muitas alterações genéticas em que não se sabe exatamente o que afetam o indivíduo. Estas alterações são chamadas de variantes de significado incerto (VUS).

Quando se solicita testes genéticos, como painéis genéticos, sequenciamento completo do exoma e o sequenciamento completo do genoma, às vezes, nenhuma mutação patogênica (causadora de doença) é encontrada. Entretanto, são encontradas diversas alterações em outros genes cuja relação com uma possível doença genética é desconhecida.

Cada situação é vista de forma diferente, uma variante de significado incerto (VUS) nos casos de câncer hereditário pode ser interpretado de uma forma, e nos casos de deficiência intelectual de outra forma. Por isto, os testes genéticos possuem riscos e limitações.

Cada caso deve ser individualizado, e a variante deve ser pesquisada nas diversas bases de dados, como o ClinVar® ou o Varsome®. É um grande desafio durante o diagnóstico de doenças genéticas a real função das variantes encontradas no DNA.

O ideal, antes de ser solicitado, bem como abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

Mutação do DNA mitocondrial doença mitocondrial mDNA alteração no movimento diabetes insuficiência renal involução neuropsicomotora convulsão epilepsia

Mutação do DNA mitocondrial e a doença mitocondrial

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O nosso corpo é formado por células, a maior parte do DNA está dentro do núcleo das células, genes, mas também podem estar dentro da mitocondria. A mitocondria é uma estrutura ou organela citoplasmática, ou seja, a parte da célula responsável pela energia da célula.

A pequena parte do DNA que está dentro da mitocôndria é chamado DNA mitocondrial ou mtDNA. Muitos casos em que são herdadas mutações no DNA mitocondrial. A mitocôndria funciona de forma alterada, alterando a forma de produção de energia, o que pode levar, principalmente, a alteração no desenvolvimento, crescimento e função dos órgãos e sistemas do nosso corpo.

A doença mitocondrial, na verdade o grupo das doenças mitocondriais, envolvem múltiplos órgãos e sistemas. O principal efeito da mutação no DNA mitocondrial é em órgãos que necessitam de muita energia, incluindo-se coração, cérebro e músculos.

Apesar da variabilidade de como as doenças mitocondriais se manifestam, manifestam-se com: fraqueza e perda de massa muscular, alteração no movimento, diabetes, insuficiência renal, involução neuropsicomotora, convulsão e epilepsia. Também podem apresentar perda auditiva e alterações oftalmológicas.

Para se suspeitar de uma doença mitocondrial, deve-se ao mínimo ter uma alteração de fundo de olho sugestivo, além de alterações nos órgãos sugestivos de doença mitocondrial. Estas condições em sua maioria não possuem um tipo de tratamento específico. Também há mutações no DNA nuclear que causam doença mitocondrial. 

O ideal, em caso de suspeita de qualquer doença mitocondrial, é a consulta com médico geneticista, bem como a realização dos testes genéticos corretos e realização do aconselhamento genético.

Mutação genética missense sentido trocado deleção inserção frameshift expansão de tripletos mutações genéticas sequenciamento completo do exoma genoma

Mutação genética: quais são os tipos de mutações genéticas?

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O nosso material genético é guardado dentro do núcleo das células. O nosso DNA pode ser alterado de várias formas. Como um livro de receitas, lendo letra por letra, a sequência do DNA pode sofrer mudança, denominada mutação genética. As mutações genéticas podem afetar o indivíduo de várias formas na saúde, e cada gene sofre alteração diferente para as diferentes condições genéticas.

Mutação missense

Uma das mais frequentes ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta na alteração de um único aminoácido. Esta troca de proteína pode ou não levar a alteração de proteína.

Mutação nonsense ou “sem sentido”

Neste tipo de mutação, ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta criação de um códon de terminalização. O códon de terminalização sinaliza o final da leitura para a produção de uma proteína. Dessa forma, a estrutura da proteína irá ser alterada pela sinalização prematura de sua formação, esta proteína irá funcionar parcialmente ou totalmente. .

Inserção

Como o próprio nome fala, há um acrescimento de uma letra na receita do DNA, o que leva a uma mudança na leitura do DNA, ou como falam, mudança no “frame”. A proteína pode não funcionar normalmente.

Deleção

Ao contrario da inserção, ocorre uma perda de uma letra na leitura do material genético. O que altera a leitura do DNA. Também ocorre uma mudança no “frame”. Em sua maioria produzem uma proteína que pode não funcionar normalmente.

Duplicação

Consiste em uma ou mais cópias da mesma sequencia do DNA, o que muda a estrutura da proteína, e consequentemente pode alterar a função da proteína.

Mutação frameshift

As mutações de inserção, deleção e duplicações normalmente mudam a leitura do DNA, fazendo com que a leitura “frame” altere. A Proteína normalmente não são funcionantes.

Expansão de tripletos

A presença de expansão de tripletos, ocorre quando há várias repetições da trinca de três aminoácidos. Já foi muito explorada no texto sobre o fenômeno da antecipação.

Cada uma dessas alterações pode influenciar a causa, assim como sintomas e sinais das doenças genéticas. O ideal, antes de abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

Achados incidentais são alterações genéticas observadas no sequenciamento completo do exoma ou genoma que não estão ligadas a doença inicialmente pesquisada

Achados incidentais: quando o teste genético responde outras perguntas

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Assim como muitas coisas na medicina, muitas vezes buscamos um profissional para responder perguntas, e estas podem vir com outras respostas. Por exemplo, pode ser feito um simples hemograma, em que suspeita-se de uma infecção de garganta, e a pessoa pode descobrir uma anemia.

Quanto falamos de testes genéticos, muitos desses testes podem fornecer informações sobre os genes e suas variantes em um gene não relacionado a pergunta inicial do teste. Essa informação adicional que não perguntamos são os achados incidentais, ou incidentalomas.

Durante a consulta com médico geneticista, este solicita um teste genético para uma condição genética ou uma síndrome. Este teste pode sequenciar um ou mais genes associados ao quadro clínico do indivíduo, os chamados painéis genéticos.

Entretanto, quando a dúvida do quadro clínico, ou quando não vale a pena investir em um painel genético, é solicitado o sequenciamento completo do exoma ou do genoma. Utilizando-se do mais próximo do “mapeamento genético completo do indivíduo” ou exoma, é possível encontrar uma resposta ou não ao quadro clínico.

Concomitantemente a isso, este teste encontra variantes associadas a condições diferentes do quadro clínico. São condições associadas a predisposição genética a uma doença. Um exemplo é a investigação para deficiência intelectual ou autismo, em que encontra-se uma mutação no gene BRCA2, associado a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

O colégio americano de genética médica e genômica (ACMG) muitas vezes se preocupou com os achados incidentais de testes genéticos. Sugerindo uma lista de 59 genes associados a condições que não estavam diretamente ligada ao quadro clínico do indivíduo.

No Brasil, a Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM), em associação com projeto diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB), recomendou a informação dos achados incidentais seguindo a ACMG.

As informações dos achados incidentais encontradas em testes genéticos podem ser de importância valiosa, pois tem como objetivo impedir a ocorrência de doenças como câncer ou hipertermia maligna numa anestesia inalatória.

Via de regra, no Brasil, as pessoas preferem saber sobre os achados incidentais, mesmo que a notícia sobre uma potencial doença possa elevar os custos do tratamento. Mas essa decisão de saber ou não sobre os achados incidentais é decisão do paciente.

Na dúvida, sempre procure um médico geneticista antes da realização de quaisquer teste genético. Também pergunte durante a realização da coleta e assinatura do termo de consentimento, se o laboratório oferece a avaliação dos achados incidentais.

Consulta com médico geneticista; solicitação de exames complementares; diagnóstico de doenças genéticas; testes diagnósticos.

Quais são os exames complementares do médico geneticista?

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A consulta com médico geneticista é bem extensa. Inicia-se com uma consulta médica, um exame físico detalhado e a solicitação de exames complementares. Quando se fala em exames complementares, existem os exames genéticos, entretanto neste artigo irei falar apenas dos exames de imagem e outros não genéticos.

Na investigação da deficiência intelectual, transtorno do espectro autista e dos quadro sindrômicos de um modo geral, sempre é solicitado alguns exames complementares:

  1. Ressonância nuclear magnética: observa-se todo o cérebro, buscando alterações do sistema nervoso central, como a hidrocefalia, agenesia de corpo caloso e outras.
  2. Ecocardiograma: observa-se o coração, procurando alguma cardiopatia congênita ou outra alteração em grandes vasos como a coarctação da aorta e a dilatação do arco aórtico;
  3. Ultrassonografia de abdome total: observa-se o abdome de modo geral, sempre avaliando se há alguma alteração em algum órgão abdominal;
  4. BERA e/ou audiometria: avaliação relativa a audição, observando se há ou não alguma alteração audiológica.

Em outros casos são necessários exames complementares específicos, entretanto na avaliação genético-clínica no estudo das doenças raras, em geral, se solicita estes exames. A investigação é sempre individualizada, e cada caso é um caso.

O ideal é sempre dar liberdade ao médico geneticista entender e avaliar quais os melhores exames complementares relativos ao seu caso. Nem sempre todos os pacientes saem com listas e listas de exames.

O mais importante da consulta com médico geneticista é você entender o que cada exame significa e o porquê foi solicitado. O aconselhamento genético como processo necessita do seu completo entendimento do individuo sobre a doença genética.

Predisposição genética a uma doença é quando há uma probabilidade aumentada de desenvolver uma determinada doença a partir da genética do indivíduo.

Predisposição genética a uma doença: o que é?

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A predisposição genética a uma doença ocorre quando há uma probabilidade aumentada de desenvolver uma determinada doença a partir da genética do indivíduo. Também é chamada, menos frequentemente de suscetibilidade genética.

A predisposição genética é decorrente de diversas variações genéticas ou mutações gênicas  específicas. Em muitos casos, geralmente, são herdadas dos pais. A presença dessas alterações genéticas são fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento de uma doença, mas não é, isoladamente, a causa.

Existem pessoas, inclusive, que possuem uma variação genética predisponente nunca manifesta a doença. Enquanto outras, mesmo dentro da mesma família há muitas pessoas com a mesma doença.

A presença de mutações genéticas, podem ter efeitos grandes ou pequenos na probabilidade de desenvolver uma doença específica. O melhor exemplo é o caso das mutações no gene BRCA1 e BRCA2, no caso, a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

Nesta síndrome de predisposição ao câncer, ocorre um aumento do risco de câncer. O mesmo vale para as mutações da protrombina e do fator V de Leiden, em que há risco aumentado para ocorrer trombose venosa profunda (TVP). Mesmo indivíduos com trombofilia podem passar a vida inteira sem ocorrer nenhum episódio tromboembólico.

As doenças comuns ou complexas possuem uma contribuição de todas as mutações genéticas em múltiplos genes. Cada gene possui um pequeno efeito, que podem em conjunto levar a suscetibilidade a doenças como obesidade, diabetes, doenças cardíacas e transtornos mentais.

Sempre se deve levar em consideração fatores ambientais e estilo de vida. Embora as doenças comuns ou complexas são descritas como multifatoriais, a composição genética do individuo não pode ser alterada, mas modificações ambientais e estilo de vida podem reduzir o risco de ocorrência destas doenças.

Para uma avaliação mais completa é sempre necessária avaliações periódicas com clínico geral, bem como nas diversas especialidades. A avaliação genética pode auxiliar, entretanto, testes genéticos indiscriminados, bem como aqueles com pouca evidencia científica não são boas ferramentas para prevenção de doenças.

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Como é uma consulta com médico geneticista?

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Uma consulta com médico geneticista, ou simplesmente, aconselhamento genético, é um serviço de saúde em que o indivíduo obtém informações e apoio e está indicada a pessoas que têm, ou podem estar em risco de alguma condição genética.

Durante uma consulta, o médico geneticista pode consultar com um indivíduo, um casal ou famílias inteiras a fim de para discutir diagnosticar, confirmar ou descartar uma condição geneticamente determinada. Por fim poder oferecer riscos genéticos.

A consulta com médico geneticista envolve, como qualquer outra especialidade, desde o ouvir o paciente, o exame físico completo e a solicitação de testes genéticos específicos para cada caso. Não são todas as pessoas que tem indicação de realização de testes genéticos, e muitos deles inclusive possuem cobertura pelos convênios.

Após o diagnóstico, é realizada a apresentação do prognóstico, ou seja, como será a história natural da doença genética, quais as possibilidades terapêuticas. A consulta com médico geneticista é pela Associação Médica Brasileira (AMB), uma das mais demoradas, estimando-se pelo menos uma hora de consulta, e podendo inclusive a ser mais do que isso.

As consultas em genética ocorrem na maioria das vezes em consultório médico e menos frequentemente em hospitais, a especialidade genética médica é muito ambulatorial, sendo a atividade hospitalar muito restrita, especialmente a avaliações de interconsultas/pareceres de outras especialidades.

Durante minhas consultas, tento sempre utilizar de linguagem simples, uso de exemplos lúdicos para poder transmitir bem a mensagem do que é a doença genética e como esta vai mudar a vida do indivíduo. Também utilizo muito de empatia, ou seja, me colocar no lugar do outro, independentemente da situação, visto que um atendimento humanizado é fundamental para uma boa relação médico-paciente.